Metastātiska kolorektālā vēža klīniskie un ģenētiskie prognostiskie un prediktīvie marķieri: kopsavilkums

Kolorektālais vēzis ir viens no izplatītākajiem audzējiem pasaulē. Lai arī agrīna kolorektālā vēža ārstēšanas rezultāti pēdējās desmitgadēs ir ievērojami uzlabojušies, aizvien vēl nav pieejama efektīva metastātiska kolorektālā vēža (mKRV) ārstēšana. Ir arvien vairāk pierādījumu, ka kolorektālais vēzis ir ģenētiski heterogēna audzēju grupa, kurus vieno anatomiskā lokalizācija resnajā zarnā. Slimības agresivitāti un prognozi nosaka gan kolorektālā vēža rašanās onkoģenēzes ceļš, gan audzēja lokalizācija, izplatība, molekulāri ģenētiskās izmaiņas, audzēja mikrovide un stroma, kā arī zarnas mikrobioms. Izprotot kolorektālā vēža rašanās un progresēšanas mehānismus, mums ir iespēja precīzāk piemeklēt katram pacientam atbilstošu ārstēšanas veidu un pagarināt dzīvildzi. Darba mērķis. Pētījuma mērķis bija pierādīt, ka audzēja klīniskos rādītājus un audzēja hromosomālās izmaiņas var izmantot kā prognostiskus un prediktīvus faktorus pacientiem ar metastātisku kolorektālo vēzi (mKRV). Darba metodes. Lai sasniegtu mērķi, promocijas darbs tika sadalīts trīs daļās. Pirmajā pētījuma daļā tika analizēti mKRV pacientu klīniskie un demogrāfiskie rādītāji (vecums, slimības diagnosticēšanas gads, ķīmijterapijas veids un terapijas līniju skaits, metastāžu lokalizācija) un to ietekme uz bezprogresijas un kopējo izdzīvotību. Retrospektīvajā analīzē iekļauti 220 pacienti ar mKRV, kas saņēma ķīmijterapiju laika posmā no 2004. līdz 2016.gadam. Otrajā, prospektīvajā, pētījuma daļā tika analizēta divu klīnisko parametru – neitropēnija un laika intervāls līdz trešās līnijas ķīmijterapijas uzsākšanai – ietekme uz bezprogresijas izdzīvotību 14 pacientiem ar refraktāru mKRV, kuri saņēma trifluridīna/tipiracila (FTD/TPI) terapiju laika posmā no 2016. gada aprīļa līdz 2017. gada janvārim PSKUS un RAKUS/LOC. Trešajā, prospektīvajā, pētījuma daļā tika analizētas masīvas hromosomālās fragmentācijas (chromothripsis) ietekme uz bezprogresijas izdzīvotību mKRV pacientiem, kas saņēma pirmās līnijas ķīmijterapiju ar FOLFOX laika posmā no 2011. gada līdz 2012. gadam, kā arī analizētas biežākās gēnu delēcijas. Darba rezultāti. Pētījuma rezultāti liecina, ka nerezecējama mKRV pacientu ārstēšana PSKUS un RAKUS/LOC un viņu izdzīvotība ir līdzīga publicēto pētījumu datiem. Netika konstatēta izdzīvotības atšķirība pacientiem ar sinhronu vai metahronu mKRV, bet ievērojami labāka kopējā izdzīvotība (OS) konstatēta pacientiem, kuri saņēma vairāk par vienu ķīmijterapijas līniju (HR 0,36; p < 0,0001), kā arī pacientiem, kas jaunāki par 50 gadiem (HR 0,49; p = 0,0002). Sliktāka kopējā izdzīvotība bija pacientiem ar multiplām metastāzēm (p = 0,059). Pacientiem ar refraktāru mKRV, kas saņēma FTD/TPI terapiju, konstatēti divi pozitīvi klīniskie prediktīvie marķieri – neitropēnija terapijas saņemšanas laikā un laiks no slimības diagnosticēšanas brīža līdz FTD/TPI uzsākšanai vairāk par 18 mēnešiem. Pagarināta mPFS (HR 0,24, p = 0,033) un mOS (HR 0,25; p = 0,075) konstatēta pacientiem ar 3. un 4. pakāpes neitropēniju. Līdzīgi, labāka mPFS (HR 0,15; p = 0,029) un mOS (HR 0,23; p = 0,069) konstatēta pacientiem ar iepriekšējās terapijas ilgumu vairāk par 18 mēnešiem. Augsts DNS lūzumpunktu nestabilitātes indekss (LNI) un chromothripsis ir pozitīvs prediktīvs marķieris mKRV pacientiem, kas saņēma paliatīvu pirmās līnijas FOLFOX tipa ķīmijterapiju. Pacientiem bez chromothripsis mPFS bija īsāka (HR 3,43; p = 0,03), bet netika konstatēta ietekme uz kopējo izdzīvotību. Secinājumi. Minētā atrade ļauj secināt, ka mKRV klīniskie un ģenētiskie faktori var tikt izmantoti, lai prognozētu terapijas efektivitāti un slimības gaitu.